AI在调控组学中应用

1 生物学基础：调控构建块

1.1 基因调控：Cell diversity, Epigenomics, Regulators(TFs), Motifs, Disease role

基因通过调控，表达不同的细胞类型，从而在人体内产生不同的器官。
DNA packaging的意义：DNA 的高度螺旋化，实现染色质装配的目的
dna通过双螺旋成双链后，与组蛋白结合构成核小体，在通过不断的螺旋和卷曲形成超螺旋体，最后再不短聚集形成染色体/染色质。如果不行成这种高度密集的结构的话所需要的空间就很大，也阻碍了细胞内的各种代谢反应

（DNA压缩的主要步骤是什么啊？ – Ryan的回答 – 知乎
https://www.zhihu.com/question/381570484/answer/1103039550）

核小体的装配是染色体装配的第一步,DNA包装成核小体,大约压缩了7倍.
染色质以核小体作为基本结构逐步进行包装压缩,经30nm染色质纤维、超螺旋环、最后压缩包装成染色体,总共经过四级包装.
● DNA到核小体
● 从核小体到螺线管(solenoid)
● 从螺线管到超螺线管(supersolenoid)
● 从超螺线管到染色体

DNA在细胞内压缩是非常重要的。DNA内的约147个碱基对loop形成核小体（nucleosome），每个核小体由四个 组蛋白 组成，大概50个核小体组成一个染色质丝（chromatin fiber）

表观基因组学–体内每个细胞类型的编程方法，通过调整压缩特定的DNA序列启动子区域的特征。

启动子：RNA聚合酶可以结合，并转录DNA的部分。细胞表达开始启动的区域

转录因子利用DNA结合域识别基因组中的特定DNA序列

每个蛋白质都有着不同的结构，蛋白质之间的结合没有像DNA，RNA之间一样的互补性，因此他们需要通过binding motifs

DNA 的表示方法：把所有结合点堆起来，然后建立矩阵，表达DNA的特异性。字母的高度表示信息量

1.2 Probing gene regulation: TFs/histones: ChIP-seq, Accessibility: DNase/ATAC-seq

• DNA转录：组蛋白：ChIP-seq
• DNA可及性（可访问性）：一文读懂染色质可及性及ATAC-seq https://zhuanlan.zhihu.com/p/166500744

2 调控组学和基序发现的传统方法

2.1 基于Enrichment-based基序发现:EM算法、Gibbs Sampling

2.2 基于实验的方法：PBMs，SELEX. Comparative genomics:Evolutionary conservation

3 卷积神经网络在转录调控中的基础应用

3.1 低维特征：主要想法：pixels<->DNA letters. Patches/filters<->Motifs. Higher<->combinations

将DNA序列表示为一个二维矩阵


修正 = 忽略低于某些阈值的信号。
池化 = 按max或average汇总每个通道。

将提取到的特征输入到网络中进行预测

3.2 高维特征：学习卷积核<-> Motif discovery. Applying them<-> Motif matches

4 CNNS/RNNs在调控组学中的实际应用：各种架构

4.1 DeepBind: learn motifs, use in(shallow) fully-connected layer, mutations impact

链接： http://www.nature.com/nbt/journal/v33/n8/full/nbt.3300.html

DeepBind summary

The key deep learning techniques:

• Convolutional learning
• Representational learning
• Back-propagation and stochastic gradient
• Regularization and dropout
• Parallel GPU computing especially useful for hyper-parameter search

Limitations in DeepBind:

• Require defining negative training examples, which is often arbitrary
• Using observed mutation data only as post-hoc evaluation
• Modeling each regulatory dataset separately

4.2 DeepSea: Train model directly on mutational impact prediction

4.3 Baseet: Multi-task DNase prediction in 164 cell types, reuse/learn motifs

Basset: Learning the regulatory code of the accessible genome with deep convolutional neural networks

4.4 ChromPuter: Multi-task prediction of different TFs, reuse partner motifs

4.5 DeepLIFT: Model interpretation based on neuron activation properties

5 讲座：斯坦福Anshul Kundaje，Deep Learning for Reg. Genomics

Deep learning at base-resolution revels cis-regulatory motif syntax

传统的做法：
使用传统测序方法：ATAC-seq / DNase-seq

机器学习方法：
利用转录因子或者染色质的可达性，表达峰值等作为有监督学习的标注

BPNet: DNA sequence to base-pair resolution profile regression

ChIP-exo/nexus: High resolution TF binding footprints